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[概述]胰腺神经内分泌肿瘤的内科治疗

【发表时间:2022-06-22 20:57:58 来源:汉唐网】

  神经内分泌肿瘤(NENs)是一类起源于且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤。其中,胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)主要发生在消化道或胰腺,能产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素,如胰高素、、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。

  如果肿瘤分泌的激素能引起相应的临床症状,归为功能性NENs;如果血和尿液中可以检测到胰多肽(PP)等激素水平升高,却无相关症状(即使存在肿瘤压迫的表现),通常归为无功能性NENs。在第2版中国GEP-NENs专家共识中,NENs仍然包括所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤;NETs是指高、中分化的神经内分泌瘤;而NEC则是指低分化的神经内分泌瘤。

  胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)约占NEN的4%~8%,60%以上的pNEN患者确诊时已发生远处转移。

  约30%~40%的pNEN为功能性肿瘤,最常见的功能性pNEN为胰岛素瘤,其次为胃泌素瘤,约25%的胃泌素瘤发生于胰腺。其他罕见的功能性pNEN(RFTs)如舒血管肠肽瘤(VIPoma)、胰高血糖素瘤、促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤等的发病率均在0.02/100000以下。

  由于pNEN的高度异质性以及临床表现的复杂性,患者的个体化治疗依赖于多学科的共同协作。现有的治疗方式包括内科治疗、外科手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗(PRRT)等。内科治疗药物包括生物治疗药物、分子靶向治疗药物和细胞毒化疗药物。

  抗增殖治疗

  生物治疗

  主要包括干扰素(IFN)α-2b和生长抑素类似物(SSA),包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等。

  SSA治疗pNENs的ORR不到10%,但DCR可达50%~60%。多项回顾性和前瞻性研究表明,SSA一般用于进展缓慢的pNETs(G1/G2);对于SRS阳性的G3患者也可以考虑,但不作为常规推荐。α干扰素单独使用或联合奥曲肽对进展期NETs具有一定疗效,通常用于二线治疗。

  全身化疗

  链脲霉素联合5-FU和/或表阿霉素治疗G1/G2pNETs的证据较为充分,ORR为35%~40%。

  2012年,Chan等曾报道一项小样本的前瞻性研究,入组35例NETs,给予替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗,其中pNETs15例的ORR达到33%,mPFS达到14.3个月。由于替莫唑胺的临床疗效较好,目前推荐其单药、联合化疗或者靶向药物治疗转移性pNETs或pNEC。

  铂类联合依托泊苷(EP/EC)是NEC的首选方案,NODICNEC研究结果显示,EP/EC方案治疗NEC的ORR为31%,mPFS为4个月,mOS为11个月。Ki-67<55%的患者,对铂类为基础的化疗有效率显著低于Ki-67>55%的患者,但生存时间可显著延长。所以建议对于Ki-67>55%首选EP/EC,而Ki-67<55%的NEC一线可以考虑替莫唑胺为主的方案,同时结合分化程度进行选择。

  迄今尚无公认的二线治疗方案。5-FU/卡培他滨联合奥沙利铂/伊立替康等方案,可以作为二线治疗的选择。对于一线治疗缓解时间超过3个月的患者,在二线治疗失败后,也可考虑重新采用EP方案治疗。

  靶向治疗

  舒尼替尼和依维莫司对转移性pNETs具有较好的疗效及耐受性。

  舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可抑制包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)与血小板源性生长因子受体(PDGFR)在内的至少9种受体酪氨酸激酶。在Ⅱ期临床研究中,ORR为16.7%,DCR达68%,1年OS率为81.1%。

  一项随机、Ⅲ期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期pNETs的疗效,舒尼替尼组患者的mPFS为11.4个月,而安慰剂组仅为5.5个月(P<0.001)。根据交叉校正,提示舒尼替尼可产生6.3~16.7个月的生存获益。因此,舒尼替尼可用于无法切除的局部晚期或转移性pNETs。

  依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。在一项前瞻性、随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究(RADIANT-3)中,410例高、中分化的晚期pNETs患者分别接受安慰剂和依维莫司10mg/日的治疗。依维莫司组的mPFS为11个月,而安慰剂组仅为4.6个月。该研究中纳入50%未接受过治疗的患者,疗效与接受过治疗的患者类似。说明依维莫司可用于无法切除的局部晚期或转移性pNETs。

  肽受体放射性同位素治疗(PRRT)

  如果SRS提示病灶有放射性摄取时,PRRT可作为一种治疗选择。

  临床常用来标记SSA的放射性同位素主要有90Y和177Lu。近年一项临床研究报道310例接受177Lu奥曲肽治疗的GEP-NETs患者,分别有2%和28%的病例获得CR和PR,且mTTP长达40个月。据文献报道,PRRT治疗相关不良反应的发生率较低,主要为血液学毒性和肾毒性。

  由于缺乏一线治疗的前瞻性研究数据,建议PRRT用于SSAs、化疗及靶向药物之后。

  控制症状的治疗

  胰岛素瘤

  患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来调节血糖。长效SSA(奥曲肽、兰瑞肽)可控制生长抑素受体2阳性的胰岛素瘤患者的症状,但在某些患者中可能会加重低血糖,需谨慎使用和严密观察。

  胃泌素瘤(ZES)

  组胺H2受体抑制剂(西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等)和PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、和雷贝拉唑等),能够控制胃酸过量分泌引起的ZES。虽然SSA也可同时下调胃泌素和胃酸水平,但因非口服制剂而较少使用。

  其他功能性pNETs

  SSA对于RFTs的症状控制疗效显著,尤其对于胰高糖素瘤、生长激素瘤及VIP瘤患者。在某些对SSA疗效不佳的功能性pNETs患者中,α干扰素单药或与SSA联合治疗可用于控制症状。

  综上所述,控制症状应首选SSA(酌情联合或不联合干扰素),针对不同的激素可使用相应的拮抗剂抑制其分泌。局部治疗也可取得较好的效果。对转移性胰岛素瘤,可采用依维莫司以及PRRT作为控制症状的二线治疗。


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